La maladie de Fabry, également appelée maladie d’Anderson-Fabry ou déficit en alpha-galactosidase A est une maladie génétique rare lié au chromosome X. Elle est causée par la déficience en une enzyme lysosomale nommée alpha-galactosidase A et affecte entre 1 et 3 naissances sur 100 000. Elle survient à la suite d’une mutation du gène GLA (Xq22.1.), qui est responsable de la production de l’alpha-galactosidase A (αGal A). La douleur est l’un des symptômes les plus fréquents et les plus précoces du syndrome de Fabry. Dans les lignes qui suivent, nous nous intéressons aux symptômes, au diagnostic et au traitement de cette pathologie.

Comment se transmet la maladie de Fabry ?

Nous les humains, avons deux chromosomes sexuels. Les hommes ont un chromosome sexuel Y et un chromosome sexuel X. Les femmes ont deux chromosomes X sexuels et aucun chromosome Y.

Famille et maladie de Fabry
Si maman n’est pas atteinte de la maladie de Fabry, aucun de ses enfants ne peut la contracter même si le père en est atteint. Aussi, si le père n’est pas atteint, sa fille ne le sera pas également.

Chacun des chromosomes sexuels que nous possédons est transmis par un parent. Par exemple, lorsqu’un couple a un enfant de sexe masculin, cela signifie que le garçon a reçu le chromosome Y de son père et le chromosome X de sa mère. Lorsque le couple a une fille, elle obtient un chromosome X de son père et un chromosome X de sa mère.

La maladie de Fabry est transmise de façon récessive par un chromosome X défectueux. Pour que la maladie se manifeste chez une femme, elle doit recevoir deux chromosomes X défectueux (un du père et un de la mère). Si un chromosome X est en bonne santé et l’autre malade, la femme ne développe pas la maladie. Comme les hommes ne possèdent qu’un chromosome X, un chromosome X défectueux est suffisant pour qu’ils développent la maladie de Fabry.

La maladie de Fabry est une maladie qui affecte davantage les hommes que les femmes. Chez les hommes, la maladie est toujours héritée de la mère. De même, les hommes atteints de la maladie de Fabry ne peuvent pas la transmettre à leurs enfants de sexe masculin.

Quelle est la cause de cette maladie ?

Comme nous l’avons indiqué plus haut, la maladie de Fabry est causée par un déficit en une enzyme appelée alpha-galactosidase A (alpha-gal A). Il s’agit d’une enzyme présente dans nos cellules et qui est responsable de l’élimination d’un corps gras appelé globotriaosylcéramide (GB3 ou GL-3).

En l’absence d’alpha-gal A, le GB3 s’accumule dans le plasma et les lysosomes de nombreux types de cellules, à savoir les cellules : 

  • endothéliales
  • musculaires lisses des vaisseaux sanguins
  • myocytes cardiaques
  • épithéliales des glomérules et des tubules rénaux
  • péricytes
  • ganglionnaires du système nerveux
  • histiocytes 
  • cornéennes
  • du tissu conjonctif.

Ce dépôt de GL-3 dans les lymphosomes des cellules endothéliales, les péricytes et les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins produit des renflements dans la lumière des vaisseaux, entraînant un rétrécissement et une dilatation qui se transforment en ischémie et infarctus. Son accumulation dans d’autres types de cellules conduit à une augmentation de leur taille avec l’apparition d’une organomégalie et d’un dysfonctionnement viscéral. Ce mécanisme physiopathologique explique le caractère multisystémique de cette maladie.

Quels sont les symptômes de la maladie ?

Les symptômes de la maladie de Fabry suivent généralement un certain ordre d’apparition. Les premiers signes apparaissent dans l’enfance ou au début de l’adolescence et comprennent des :

  • douleurs dans les membres
  • lésions cutanées
  • troubles des glandes sudoripares
  • changements oculaires
  • symptômes gastro-intestinaux
  • problèmes rénaux
  • problèmes cardiaques
  • troubles cérébraux

La douleur survient principalement dans les mains et les pieds et est causée par une atteinte des nerfs du système nerveux périphérique. C’est généralement le premier symptôme que nous ressentions et il peut être provoqué par le stress, le froid, la chaleur ou une activité physique intense.

Douleurs aux mains
En général, la maladie de Fabry se traduit par une douleur dans les mains et les pieds, par des dysfonctionnements de vaisseaux sanguins ressentis aux alentours du nombril ainsi qu’au au niveau de la hanche et de cuisse. Toutefois, les manifestations peuvent être plus grave et toucher les yeux, les reins et le cœur.

Deux lésions courantes, à savoir les télangiectasies et les angiokératomes, sont observées durant cette maladie. Les télangiectasies sont de petits vaisseaux dilatés dans la peau. Elles sont également appelés araignées vasculaires en raison de leur forme. Les angiokératomes, en revanche, sont des élévations ponctuelles violacées. Dans la maladie de Fabry, les deux lésions apparaissent généralement ensemble, principalement sur les cuisses, les hanches et autour du nombril.

Un autre problème courant est l’implication des glandes sudoripares, qui produisent la sueur. Les patients peuvent présenter un taux de transpiration bas (hypohidrose), une température corporelle élevée, une fatigue intense et une intolérance à la chaleur.

Les dépôts de GB3 dans les vaisseaux cornéens de l’œil provoquent souvent ce qu’on appelle la cornea verticilata, une lésion cornéenne qui peut être détectée par des examens spéciaux de la vue (ophtalmoscopie à lampe à fente). Les symptômes gastro-intestinaux tels que la douleur après avoir mangé, les nausées et la diarrhée sont également courants.

50% des patients atteints de la maladie de Fabry ont une insuffisance rénale. Les premiers signes sont une augmentation de la production d’urine en raison de l’incapacité du rein à retenir l’eau. Viennent ensuite la protéinurie et, plus tard, l’insuffisance rénale chronique. La plupart des patients nécessitent une hémodialyse.

L’atteinte cardiaque prend généralement la forme d’une insuffisance cardiaque, d’une arythmie cardiaque, d’une hypertrophie ventriculaire gauche et d’une ischémie myocardique. L’atteinte du système nerveux central peut survenir à la suite d’attaques ischémiques transitoires ou d’un accident vasculaire cérébral. Elle se traduit par des vertiges ou des maux de tête.

La plupart des femmes ne possèdent qu’un chromosome X défectueux et présentent peu ou pas de symptômes de la maladie de Fabry. Cependant, pour des facteurs encore peu connus, il existe un petit groupe de femmes qui développent des symptômes, tout comme les hommes.

Comment se fait le diagnostic de la maladie de Fabry ?

Comme il s’agit d’une maladie rare et peu connue, les patients doivent souvent attendre des années entre les premiers symptômes et le diagnostic définitif. Lorsqu’il y a des antécédents familiaux, le diagnostic est posé plus facilement, car la famille elle-même suggère déjà l’hypothèse de la maladie au médecin.

La triade (modifications énales+angiokératomes+douleurs dans les membres chez les enfants de sexe masculin ou les jeunes) devrait toujours éveiller les soupçons de la maladie de Fabry. Le diagnostic peut être confirmé en mesurant l’enzyme alpha-galactosidase A. La plupart des patients présentent des taux indétectables ou très faibles. Une biopsie cutanée ou rénale peut fournir le diagnostic dans les cas atypiques où le médecin ne pense pas initialement à la maladie de Fabry. 

Les femmes ayant le gène de la maladie peuvent être asymptomatiques et avoir un taux d’alpha-A normal. Dans ces cas, seuls des tests génétiques peuvent confirmer si une femme est porteuse du gène de la maladie et s’il peut être transmis à ses enfants. Nous ne pouvons cependant effectuer cette analyse génétique que dans un nombre limité de laboratoires.

Comment se fait le traitement de ce syndrome ?

Le traitement de cette maladie complexe nécessite une équipe multidisciplinaire de cliniciens expérimentés, de dermatologues, de neurologues, de cardiologues, de néphrologues et de généticiens.

Thérapie non spécifique

Il s’agit d’un traitement de soutien, visant uniquement à contrôler les symptômes et les signes actuels. Il vient généralement en complément d’un traitement spécifique.

Les angiokératomes peuvent être détruits par différentes méthodes: électrocoagulation, cryothérapie, excision chirurgicale ou laser. Pour les acroparesthésies, les patients doivent identifier et éviter les facteurs qui précipitent ces symptômes. La diphénylidantoïne, la carbamazépine, la gabapentine, l’oxacarbazépine ou le topiramate peuvent apporter un soulagement partiel à la douleur.

Pour les maladies vasculaires cérébrales et rétiniennes, la prévention à l’aide d’agents antiplaquettaires ou anticoagulants est la meilleure voie. La protection vasculaire peut être renforcée par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des statines et de l’acide folique.

En cas de maladie rénale, nous pouvons recourir à un contrôle de l’hypertension artérielle, une dialyse, voire une greffe de rein. Le contrôle des arythmies peut se faire avec des médicaments antiarythmiques, un stimulateur cardiaque, ou même une greffe cardiaque. Les patients atteints de coronaropathie peuvent être candidats à une revascularisation coronaire.

Thérapie spécifique
Fabrazyme et Algasidase alfa sont deux traitements employés dans la thérapie de remplacement des enzymes afin de lutter efficacement contre la maladie de Fabry.

Thérapie spécifique

Il existe deux types de thérapies spécifiques, à savoir la thérapie de remplacement d’enzymes et la thérapie génique

La thérapie de remplacement d’enzymes

La thérapie de remplacement d’enzymes repose sur la découverte que les cellules peuvent incorporer une enzyme du milieu extracellulaire et l’utiliser pour leur métabolisme normal. Cette thérapie a été approuvée en Europe en 2001 et aux États-Unis en 2003. À l’heure actuelle, il y a deux αGAL humaines disponibles dans le commerce, à savoir l’algasidase alpha et l’algasidase bêta

Vendu sous le nom commercial de Replagal ®, l’algasidase alfa est née d’une collaboration entre Transkaryotic Therapies Inc., l’Université de Cambridge et le Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il est produit à partir de fibroblastes humains cultivés en laboratoire.

L’algasidase bêta vendu sous le nom commercial de Fabrazyme ® est née d’une collaboration entre Genzyme Corp., l’Université de Cambridge et le MIT. Il est obtenu par un traitement recombinant d’ovaires de hamster.

Les deux protéines sont structurellement et fonctionnellement similaires et sont administrées par voie intraveineuse tous les 15 jours. La dose est de 0,2 mg/kg pour l’algasidase alfa et de 1 mg/kg pour l’algasidase bêta. La ET est un traitement qui dure toute la vie.

La thérapie génique

La thérapie génique vise à ajouter un gène normal de αGAL à l’ADN du patient, afin qu’il puisse produire l’enzyme normalement. On utilise des vecteurs viraux tels que les oncorétrovirus, les lentivirus ou les adénovirus). La thérapie génique propose un traitement définitif de cette maladie, mais elle est encore en phase expérimentale.